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氘丁苯那嗪作用机制明确，长期获益明显。
迟发性运动障碍（TD）是与长期服用多巴胺受体阻滞剂（DRBA）相关的一种异常不自主运动，最常见的病因为抗精神病药物的使用[1]。既往由于缺乏足够的认识，TD常被误诊为精神疾病，缺乏有效的干预手段。氘丁苯那嗪作为一种选择性囊泡单胺转运蛋白2（VMAT-2）抑制剂，已在国内获批用于治疗TD，并顺利在国内上市，且已纳入医保。那么氘丁苯那嗪在国内真实世界中的表现如何？让我们通过以下两例案例了解一下。
病例1
基本资料：
患者女，57岁。11年前无故出现难以自控的思虑过多等表现诊断为“强迫性神经症”，予以舍曲林、利培酮长期治疗，症状控制尚可。11个月前，患者焦虑不安较前加重，且出现四肢不自主抖动并逐渐发展为左侧肢体僵硬，双上肢摆臂幅度减小，行走缓慢及面部表情呆板僵硬、表情动作减少等表现。外院考虑为“强迫性神经症合并综合征”，予以阿立哌唑、氯硝西泮、多巴丝肼、普拉克索治疗，症状无明显改善。
此次入院后查体示：轻度面具脸，四肢远端静止性震颤，活动时缓解，行走时双侧摆臂幅度较小，四肢肌力V级，四肢肌张力稍增高；颅脑磁共振动脉成像（MRA）示：双侧侧脑室周围脑白质及半卵圆中心脑白质疏松；实验室检查示血红蛋白下降、升高，其余无明显异常，考虑为“迟发性运动障碍（TD）”。异常不自主运动量表（AIMS）评分为12分。患者既往有甲状腺功能减退症。
治疗经过：
入院后予以氘丁苯那嗪6mg bid起始治疗，并根据病情逐渐滴定至12mg bid维持治疗，详细用药方案如下：
预后：
患者出院时紧张情绪、四肢不自主震颤症状、运动迟缓、肢体僵硬、步态障碍等症状明显改善，夜间睡眠良好，AIMS评分已降至3分。
病例2
基本资料：
患者女，59岁。8年前因情绪不稳、兴奋与抑郁交替出现诊断为双相情感障碍，予以奥氮平、丙戊酸钠等药物治疗。2年前接受帕利哌酮治疗，5个月后患者出现了手震、不自主咀嚼、嘴唇蠕动伴震颤等表现，AIMS评分为24分，考虑为迟发性运动障碍（TD）。
治疗经过：
停用帕利哌酮，加用氯硝西泮、银杏叶片，并予以氘丁苯那嗪12mg/d起始治疗，后续根据病情调整为24mg/d维持治疗。
预后：
7个月后，患者口舌颊三联征症状较前改善，AIMS评分降至10分。
诊疗思考
TD的具体发病机制尚不明确，目前主要存在三种假说：多巴胺受体超敏学说、氧化应激学说和突触可塑性失调学说[1]。
多巴胺受体超敏假说认为DRBA的长期使用导致黑质纹状体通路中突触后膜的多巴胺D2受体超敏，D2受体数量上调，进一步引起苍白球内核、丘脑下核等神经元去抑制，最终导致各种运动过度的表现。氧化应激与神经毒性假说认为DRBA使用过程中产生的氧化应激反应，可能导致神经元损伤和退行性变。突触可塑性改变假说认为长期使用DRBA可导致突触可塑性失调，引起基底节向感觉运动皮质的传出投射以及皮质的传入投射出现异常，最终导致异常不自主运动的发生[2]。这两例患者在接受奥氮平、利培酮、帕利哌酮等多巴胺受体阻滞剂治疗后出现了TD症状，进一步证实了TD的发生与DRBA的长期使用有关。
随着对TD病理机制的不断深入研究，近年来靶向发病机制的治疗药物不断被研发。其中，氘丁苯那嗪作为一种VMAT-2抑制剂，作用机制明确，可通过阻止多巴胺被包装进突触小泡，减少纹状体中突触前多巴胺输出，从而减少不自主运动，已被视为TD的一线治疗药物[1]。
在循证证据方面，多项研究从起效速度、治疗效力、长期获益和安全性四个维度证明氘丁苯那嗪可使患者明确获益。
ARM-TD研究是一项为期12周、安慰剂对照的灵活剂量试验，研究纳入117例中重度成人TD患者。研究结果表明，氘丁苯那嗪可最快4周达到TD治疗获益，治疗第12周时氘丁苯那嗪组患者AIMS评分较基线下降3分，显著优于安慰剂组（P=0.019）；氘丁苯那嗪平均滴定剂量为36.8mg/d且安全性数据与安慰剂组相似[3]。
AIM-TD研究是一项为期12周的安慰剂对照固定剂量试验，研究纳入298例成人TD患者，随机按1:1:1:1接受12mg/d、24mg/d、36mg/d氘丁苯那嗪或安慰剂治疗。研究结果表明，接受24mg/d或36mg/d氘丁苯那嗪治疗的患者从第2周开始即有明显获益。治疗12周后，氘丁苯那嗪36mg/d组的患者AIMS评分较基线减少3.3分（P=0.001），24mg/d组的患者AIMS评分较基线减少3.2分（P=0.003），12mg/d组的患者AIMS评分较基线减少2.1分（P=0.217），而安慰剂组仅减少1.4分；此外，氘丁苯那嗪24mg/d和36mg/d治疗组AIMS评分提升50%以上的患者比例为安慰剂组2.7~2.9倍，且安全性数据与对照组相似[4]。
OLE研究是一项为期三年的开放式扩展的研究，共纳入343例成人TD患者，6例患者被排除在分析之外。结果显示，氘丁苯那嗪连续治疗145周时患者AIMS评分较基线下降6.6分；AIMS评分提升50%以上的患者比例为67%；基于临床疗效总评量表（CGIC）和患者整体印象变化量表（PGIC），分别有73%和 63%的患者取得了治疗成功；且轻中度不良事件发生率低，未出现新的安全性事件，安全性良好。表明TD患者接受氘丁苯那嗪长期维持剂量治疗获益持久且耐受性良好[5]。
图 氘丁苯那嗪治疗TD的循证证据[3-5]
不限于在临床研究中治疗TD的疗效及安全性方面有据可依，氘丁苯那嗪在真实世界案例中也交出了满意答卷。上述两例患者在接受氘丁苯那嗪12mg/d起始剂量并达到24mg/d维持剂量治疗后，四肢不自主震颤、口舌颊三联征等症状均有明显改善，AIMS评分均能提升50%以上，且未出现安全性事件。
小结
TD是药物诱发的多动性运动障碍，发生在使用神经阻滞类药物至少数月后，对神经系统的损伤不可逆，严重影响患者的生活质量。因此及时的诊断和干预是阻断神经毒性、避免TD迁延为永久性、难治性的关键。新一代VMAT2抑制剂氘丁苯那嗪作用机制明确，不仅在临床研究中被证实获益明显，在真实世界案例中也能实现长治久安。期待随着循证证据的不断积累，氘丁苯那嗪能为更多TD患者带来更好的生活质量。
参考文献：
[1]王喜喜,万新华. 迟发性运动障碍的临床诊治进展 [J]. 协和医学杂志, 2022, 13 (04): 644-651.
[2]袁俊亮, 谭云龙, 王强, 等. 迟发性运动障碍的诊疗研究进展[J]. 中华精神科杂志, 2024,57(2):121-128.
[3]Fernandez H H, Factor S A, Hauser R A, et al. Randomized controlled trial of deutetrabenazine for tardive dyskinesia: The ARM-TD study[J]. Neurology, 2017,88(21):2003-2010.
[4]Anderson K E, Stamler D, Davis M D, et al. Deutetrabenazine for treatment of involuntary movements in patients with tardive dyskinesia (AIM-TD): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Psychiatry, 2017,4(8):595-604.
Hauser R A, Barkay H, Fernandez H H, et al. Long-Term Deutetrabenazine Treatment for Tardive Dyskinesia Is Associated With Sustained Benefits and Safety: A 3-Year, Open-Label Extension Study[J]. Front Neurol, 2022,13:773999.
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