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信迪利单抗联合阿昔替尼治疗晚期FH-dRCC展前景
撰文丨糖糖
目前，在肾癌治疗领域，免疫检查点抑制剂（ICIs）联合酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已成为晚期透明细胞肾癌（ccRCC）的标准治疗方案，并为患者带来显著的生存获益。然而，对于发病率低、异质性强的FH缺陷型肾细胞癌（FH-dRCC），现有研究多局限于回顾性分析，仍缺乏对该联合治疗策略在前瞻性设计下的系统评估，需积极开展相关的前瞻性临床试验。
近期，四川大学华西医院曾浩教授团队联合国内多家中心在JAMA Oncology发表了一项研究，评估了信迪利单抗联合阿昔替尼的靶免联合方案一线治疗FH-dRCC的疗效和安全性，为临床提供了重要参考。本文特此整理，以飨读者。
图1：研究截图
突破治疗困境，靶免联合方案为FH-dRCC提供一线新选择
该研究为一项多中心、开放标签、单臂II期非随机临床试验，评估了信迪利单抗联合阿昔替尼治疗晚期FH-dRCC的疗效与安全性。研究于2021年7月~2023年8月期间在中国8家医疗机构纳入41例临床分期为IV期或转移性肾癌、东部协作组（ECOG）体力状态评分为0-2分、未接受过ICIs或TKIs治疗的FH-dRCC患者。患者中位年龄为37岁（18岁~75岁），男性占76%；63%为同步转移，37%为异时转移，51%的患者转移器官≥3个，最常见转移部位为淋巴结（66%）、骨（37%）和肝（34%）。
表1：患者基线特征
入组患者接受联合治疗方案：信迪利单抗200mg静脉滴注，每3周1次；阿昔替尼5mg口服，每日2次。治疗持续至疾病进展、出现不可耐受毒性或患者撤回知情同意。若其中一种药物因毒性需停用，可继续单药治疗；信迪利单抗最多使用35个周期（约2年），阿昔替尼可超过2年，临床获益持续的患者可延长治疗。研究主要终点为客观缓解率（ORR）与无进展生存期（PFS）。次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）、治疗相关不良事件（TRAEs）及患者报告结局。
▌疗效结果
患者ORR为56%，其中完全缓解（CR）率为10%，部分缓解（PR）率为46%；中位PFS为19.8个月（95% CI 10.9个月-未达到），12个月PFS率为68%，24个月PFS率为45%。缓解率方面，DCR率为73%，中位DoR未达到（95% CI 23.3个月-未达到），23例缓解患者中，82%的缓解持续时间≥12个月。OS数据尚未成熟，12个月OS率为95%，暂无因肿瘤进展导致的死亡报告。
图2：全分析集患者的治疗疗效
图3：全分析集中个体患者的治疗疗效
▌亚组分析
亚组分析上，生殖细胞系突变患者的ORR略高于体细胞突变患者（63% vs 43%），中位PFS亦更长（32.0个月 vs 12.6个月），但差异无统计学意义（P=0.32；P=0.15）；低SCNA负荷患者中位PFS显著长于高负荷患者（未达到 vs 9.3个月，HR=2.62，95% CI 1.03-7.04，P=0.048），提示SCNA负荷可能是潜在疗效预测标志物。
▌安全性结果
95%的患者出现TRAEs，其中≥3级TRAEs发生率为32%，未发生治疗相关死亡。常见TRAEs包括：蛋白尿（63%）、高甘油三酯血症（59%）、甲状腺功能减退（56%）。37%的患者因免疫相关不良事件（irAEs）接受免疫抑制剂治疗，以皮疹（29%）最常见。20%的患者因TRAEs需减少阿昔替尼剂量，71%需暂停阿昔替尼给药。患者生活质量评分（FKSI-19、EQ-5D-5L）治疗前后无显著变化，提示联合疗法对生活质量影响较小。
表2：安全性结局
讨论与结论
本研究是首项前瞻性评估信迪利单抗联合阿昔替尼治疗晚期FH-dRCC的临床试验，首次证实该联合疗法在这一罕见亚型中具有显著疗效：ORR达56%、中位PFS近20个月，优于既往回顾性研究中单一TKIs疗法的ORR（0%-14%）和PFS（5.1个月），且疗效与ccRCC中ICIs+TKIs联合疗法相当。从机制上看，FH-dRCC的“免疫热”微环境为ICIs起效奠定了基础，而阿昔替尼的抗血管生成作用可进一步改善肿瘤微环境、增强T细胞浸润，二者协同效应显著。此外，该研究发现低SCNA负荷与更长的PFS相关，为FH-dRCC的疗效预测提供了潜在生物标志物，支持通过基因组检测优化患者分层。
但该研究也存在一定局限性，单臂设计缺乏对照组，无法直接比较联合疗法与其他方案的优劣；样本量也较小（41例），可能限制亚组分析的可靠性，且目前OS数据尚未成熟，需长期随访验证生存获益。未来可开展随机对照试验，明确联合疗法的相对获益，以及扩大样本量挖掘SCNA负荷等生物标志物的临床价值；并探索FH-dRCC的耐药机制，开发联合其他靶点（如MET、mTOR）的优化方案，以期为患者带来更大益处。
参考文献：
[1]Zhang X, Liu H, Liang J, et al. Sintilimab Plus Axitinib for Advanced Fumarate Hydratase–Deficient Renal Cell Carcinoma: A Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online August 14, 2025. doi:10.1001/jamaoncol.2025.2497
本文来源：医学界肿瘤前沿
责任编辑：Sheep
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